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METODOS DE CÁLCULO USADOS por FetalTest v3.1 Y BIBLIOGRAFIA

Bases Científicas:

Método de cálculo del riesgo empleado por FetalTest V3.1.

Dr D. Ramos-Corpas.

I.- METODO DE CALCULO EN GESTACIONES SIMPLES.

El método de cálculo del riesgo usado por FetalTest v3.1 para el cribado del Síndrome de Down (SD) o Trisomía 21 (T21) y Trisomía 18 (T18) consiste en combinar el riesgo previo (o riesgo a priori) que tiene la gestante de portar un feto afectado con el riesgo extraído de la información contenida en los marcadores usados en el cribado. El modelo matemático para realizar esta combinación y estimar un resultado de riesgo final es el método de la razón de probabilidad (likelihood ratio, en inglés) (LR) (1), basado en el Teorema de Bayes.

El teorema de Bayes permite calcular la probabilidad individual que tiene un paciente de tener una patología dada después de someterse a un test de cribado si se conoce la prevalencia de la enfermedad en la población a la que pertenece el paciente.

1.- Prevalencia de la enfermedad : Riesgo a priori.

La prevalencia de la enfermedad en la población viene dada por el riesgo en función de la edad materna, que se obtiene de la tablas o curvas de regresión previamente publicadas (2,3,4,5,6) y obtenidas de estudios epidemiológicos. Aunque las estimaciones realizadas con los distintos algoritmos son ligeramente diferentes, no parece que estas diferencias afecten al rendimiento del cribado de cromosomopatías (7). FetalTest V3.1 usa para T21 el algoritmo de calculo de riesgo propuestos por el grupo de Morris (6). Así pues, conociendo la edad de la madre en la Fecha Probable del Parto se puede obtener el riesgo que le corresponde por tener esa edad.

No obstante, para calcular el resultado referido a la Fecha de Cribado, que se realiza en el primer trimestre, es necesario corregir este riesgo aplicando una de las estimaciones realizadas sobre el incremento del riesgo en fases tempranas de la gestación debido a las pérdidas fetales espontaneas. Concretamente FetalTest V3.1 emplea para el caso de T21 un algoritmo continuo propuesto previamente (8).

Riesgo en momento del Cribado = Riesgo según edad materna en el momento del parto x Exp (0.2718 x (log EG)2 - (1.023 x log EG) + 0.9425)

donde:

EG= Edad Gestacional (en semanas completas) en el momento del cribado y Log es Logaritmo en base 10.

Para la T18, FetalTest V3.1 emplea la estimación de prevalencia en la fecha de parto propuesta por el grupo de Morris (9), y corriegiendola para tener en cuenta la letalidad intrauterina desde el segundo trimestre dividiendo aquella por (1-0.72) ( 10 ).

Además, el riesgo de trisomía en una mujer que ha tenido previamente una gestación con feto afectado está incrementado (11,12). Aunque a efectos del cribado se viene considerando que el riesgo de recurrencia es específico para cada trisomía (12), datos recientes sugieren que existe un incremento del riesgo para una determinada trisomía en caso de un antecedente de otra trisomía distinta en la misma mujer, lo que implicaría la existencia de un riesgo de recurrencia heterotrisómico, que se basaría en que algunas mujeres tendrían un riesgo de no disyunción mayor que otras de la misma edad (11). FetalTest V3.1 usa la estimación (13) de que la probabilidad de recurrencia de T21 es de un 0.42% de incremento al término de la gestación y de un 0.52% en el primer trimestre, sobre el riesgo basal en caso de no antecedentes previos de T21.

Así, pues el Riesgo a Priori, para una gestante determinada, de que su feto esté afectado de SD en el momento en que se realiza el cribado se puede calcular:

RIESGO A PRIORI = Riesgo según edad en fecha de parto x Corrección para el momento del cribado x Corrección para antecedente de trisomía 21

2.- Transformación en Odds.

Para simplificar los cálculos con el Teorema de Bayes el riesgo a priori obtenido debe transformarse en "Odds". El término Odds es un concepto anglosajón que procede del mundo de las carreras de caballos y las apuestas, y se refiere al termino "contra", por ejemplo, apuesta de "1 contra 4" . Si se define un riesgo o probabilidad como P, matemáticamente el Odds se define como:

Odds= P/(1-P)

O lo que es lo mismo, si la probabilidad viene definida como 1/n, su Odds sería:

Odds= 1/(n-1)

E inversamente , el riesgo o probabilidad P, se definen como

Probabilidad= Odds /(1+ Odds)

Y si el Odds viene definido como 1/n, la probabilidad sería:

Probabilidad= 1 /(n +1)

Un ejemplo ilustrativo puede ayudar a comprender el concepto: la probabilidad de que salga una determinada cara al tirar un dado es de 1 de cada 6 (P=1/6) en tanto que el Odds es de "1 contra 5" (Odds=1/5).

Por tanto, a efectos del calculo en el cribado del SD, puede establecerse que

ODDS A PRIORI = RIESGO A PRIORI / (1 - RIESGO A PRIORI)

Cuando la probabilidad es muy pequeña (como en el caso del SD), la diferencia entre el Odds y Probabilidad es insignificante (por ejemplo, para una Probabilidad de 1/1000, su Odds sería 1/999), por lo que en algunos sistemas de cálculo se obvia la transformación del riesgo o probabilidad en Odds. En realidad, la transformación en Odds, en el caso de los cálculos del riesgo del cribado del SD, sólo aporta pureza teórica al cálculo.

3.- Pre-tratamiento de las mediciones de los marcadores.

Las mediciones de los marcadores deben ser sometidas a varias transformaciones antes de poder ser usados para el cálculo del riesgo.

a.- Estandarización de los valores de los parámetros.

Para la estandarización de las mediciones de los marcadores usados en el cribado de cromosomopatías se usa como unidad de medida el Múltiplo de la Mediana (MoM) que se obtiene dividiendo el valor del marcador por la mediana propia del centro para ese marcador y para la edad gestacional de la gestante.

MoM= Medida del marcador/Mediana esperada del marcador

Esta operación permite la comparación de los valores entre distintos centros que usen técnicas de medición diferentes. La edad gestacional, necesaria para la conversión en MoM, se obtiene a partir de datos ecobiometricos fetales, como la Longitud Cefalo Caudal (LCC) en el primer trimestre. FetalTest v3.1 calcula la edad gestacional a partir de la LCC mediante el algoritmo previamente publicado (14).

E.G. =(8.052 x LCC0.5) + 23.73

Donde EG = Edad Gestacional en días y LCC= Longitud cefalocaudal en mm.

b.- Factores de corrección de los Marcadores bioquímicos.

Se han descrito algunos factores que afectan a la precisión de los marcadores bioquímicos, por lo que se han propuesto ajustes para tener en cuenta estos factores:

Peso Materno: Existe una correlación inversa entre el peso materno y la concentración sanguínea de los marcadores bioquímicos, que se ha achacado, al menos en parte, al mayor volumen de dilución de los marcadores. Así, el peso ha demostrado influencia en la determinación de PAPP-A y B-hCG (15). El método estándar de realizar la corrección para el peso materno consiste en dividir el valor de MoM observado por el valor esperado en función del peso mediante una curva de regresión. (16).

FetalTest V3.1 realiza la corrección de la B-HCG y PAPP-A mediante las curvas de regresión obtenidas de nuestra propia casuística:

MoM corregido = (1/K) x MoM

donde:

PAPP-A : K =0.1182 + (47.46/ PESO )

B-HCG: K =0.634 + (21.77 / PESO )

Hábito de Fumar: El hábito de fumar en la gestante tiene un efecto general sobre el cribado, y parece disminuir la concentración de PAPP-A (17). El impacto sobre el cribado del primer trimestre no parece ser dosis dependiente, y su corrección puede disminuir la tasa de falsos positivos en aproximadamente un 1% (18), por lo que FetalTest realiza la siguiente corrección en fumadoras (19):

MoM PAPP-A corregido = (1/0.84) x MoM

MoM B-HCG corregido = (1/0.97) x MoM

Ascendencia étnica: El impacto del origen étnico en los marcadores del primer trimestre parece mayor que el observado en el segundo. FetalTest V3.1 corrige los parámetros bioquímicos aplicando un factor de multiplicación étnico (20).:

MoM corregido = (1/K) x MoM

Africanas:

PAPP-A: K=1.553

B-HCG: K=1.107

Asiaticas:

PAPP-A: K=1.082

B-HCG: K=0.925

Antecedente de hijo previo con trisomía: También el antecedente de hijo previo con trisomía ha mostrado que puede influir en las medianas de los marcadores bioquímicos del primer trimestre. Fetaltest V3.1 corrige los parámetros bioquímicos en esta circunstancia aplicando también un factor de multiplicación (21): MoM corregido = (1/K) x MoM

PAPP-A: K=1.15

B-HCG: K=1.10

Gestaciones obtenidas por medio de reproducción asistida: En los casos en que se usen óvulos de donante u óvulos congelados es necesario realizar modificaciones del riesgo en función la edad materna en la fecha del parto (22) , pues debe calcularse a partir de la edad que tenía la mujer donante en el momento de la extracción del óvulo, a la que se suman los 266 días entre la fecundación y el parto. Además, los marcadores bioquímicos deben ser corregidos (23), lo cual FetalTest v3.1 , realiza aplicando el correspondiente factor de corrección: MoM corregido = (1/K)x MoM

PAPP-A: K=1

B-HCG: K=1.20

c.- Normalización de los MoMs.

Es necesario que la distribución de los marcadores, tanto en la población general de sujetos normales como en la de sujetos afectados, sea de tipo Gaussiana. Los MoMs no se distribuyen de forma Gaussiana, pero sí lo hacen aproximadamente su transformación logarítmica en base 10, por lo que se debe proceder a dicha transformación. Además, los valores extremos de los marcadores no suelen ajustarse a la distribución Gaussiana, por lo que es necesario truncarlos si exceden de los correspondientes límites. FetalTest v3.1 realiza la transformación logarítmica de los MoMs y emplea los siguientes limites de truncamiento:

PAPP-A: 0.2 y 3 MoM

BHCG: 0.3 y 5 MoM

TRANSLUCENCIA NUCAL 0.5 y 2.5 MoM

4.- Información contenida en los marcadores.

La información contenida en los marcadores se obtiene mediante el likelihood ratio, que representa la probabilidad de que el feto esté afectado de trisomía dividida la probabilidad de que no esté afectado, en función del valor de los marcadores usados.

LR= Probabilidad de estar afectado / Probabilidad de no estar afectado

Según el Teorema de Bayes, el Odds final de que una gestante este afectada por SD vendrá determinado por el Odds a priori multiplicado por el LR del marcador usado.

Odds Final = Odds a priori x LR

Si se usan varios marcadores que no estén correlacionados entre sí, el Odds final podría definirse como :

Odds Final = Odds a priori x LR1 x LR2 x LR3.......

5.- Cálculo de los "likelihood ratio".

Cuando los valores de un marcador adquieren valores continuos, como es el caso de los marcadores bioquímicos y la Translucencia Nucal (TN), y si tales valores cumplen el requisito de que se distribuyan de forma Gaussiana en la población general de sujetos normales y en la de sujetos afectados, puede obtenerse mediante cálculos matemáticos, para un determinado valor de dicho marcador, la probabilidad de que dicho valor pertenezca a un sujeto del grupo normal y la de que pertenezca a un sujeto del grupo afectado, y por tanto puede calcularse el likelihood ratio correspondiente a ese valor. Cuando el test de cribado usa un solo marcador se usa el modelo de cálculo univariable. Si se usan más de dos marcadores y existe alguna correlación entre ellos, se hace necesario el modelo de cálculo multivariable, cuyos detalles de cálculo matemático pueden encontrarse en la literatura (24).

Para usar estas fórmulas es necesario conocer determinados parámetros poblacionales tanto de la distribución en la población normal, como en la de afectados. Estos parámetros poblacionales incluyen la media, la desviación estándar y, si se usa más de un parámetro, el coeficiente de correlación entre los distintos parámetros. En la literatura se han publicado varios agrupaciones de parámetros poblacionales para población normal y afectada por SD para los diversos marcadores, obtenidas de series amplias (25). FetalTest v3.1 usa los parámetros poblacionales obtenidos de nuestra propia casuística (pendientes de publicación):

No Afectados

 

Media Log MoM TN

0

DS Log MoM TN

Semana 11

Semana 12

Semana 13

0,11703 *

0,11479 *

0,11174 *

Media Log MoM PAPP-A

0

DS Log MoM PAPP-A

0.2818

Media Log MoM fB-HCG

0

DS Log MoM fB-HCG

0.2518

Correlación PAPP-A / fB-HCG

0.1179

   

Afectados T21

 

Media Log MoM TN

Semana 11

Semana 12

Semana 13

0.3608

0.3251

0.2893

DS Log MoM TN

0.2342

   

Media Log MoM PAPP-A

Semana 11

Semana 12

Semana 13

 

-0.36116**

-0.29712**

-0.23309**

DS Log MoM PAPP-A

0.2550

   

Media Log MoM fB-HCG

Semana 11

Semana 12

Semana 13

 

0.28296***

0.33285***

0.38274***

DS Log MoM fB-HCG

0.2412

Correlación PAPP-A / fB-HCG

0.1922

   

Afectados T18

 

Media Log MoM TN

0.5096

DS Log MoM TN

0.3339

Media Log MoM PAPP-A

-0.6980

DS Log MoM PAPP-A

0.3038

Media Log MoM fB-HCG

-0.5086

DS Log MoM fB-HCG

0.2843

Correlación PAPP-A / fB-HCG

0.2087

* SD Log MoM TN= 0.1272 -0.0002034 x LCC

** Log MoM PAPP-A= -1.093 + 0.009148 x Edad Gestacional (días)

*** Log MoM fB-HCG= -0.2872 + 0.007127x Edad Gestacional (días)

Es importante tener en cuenta que tanto las medias como las desviaciones estándar de los distintos marcadores están sujetos a cambios en relación a cada edad gestacional (26), por lo que para determinados parámetros se deben usar sistemas de ecuaciones polinómicas para representar dichas medias en función de la edad gestacional. FetalTest V3.1 incorpora los cambios de los parámetros poblacionales de la TN en los fetos afectados lo largo de las semanas 11 a 14 de gestación, descrita por otros grupos.

La aplicación del método multivariable permite obtener un único LR conjunto para todas las variables usadas en el cribado, por lo que el Odds final se obtiene mediante la fórmula:

Odds Final = Odds a priori x LR multivariable

6.- Cálculo Final del riesgo.

Para obtener el riesgo final de la gestante se debe transformar el Odds final en riesgo o probabilidad :

Riesgo Final = Odds Final/(1 + Odds Final)

7.- Cálculo de las medianas.

Se acepta universalmente la necesidad de que cada laboratorio use y actualice periódicamente sus propias medianas para los marcadores bioquímicos en relación a cada rango de edad gestacional, pues así se eliminan las variables dependientes de las técnicas analíticas, los reactivos empleados y las características de la propia población de gestantes. La comprobación de la bondad de las medianas puede realizarse calculando la mediana de los MoMs de una población amplia de gestantes. En teoría la mediana de los MoMs debe ser 1. Se consideran adecuadas las medianas calculadas si la mediana de los MoMs no se desvía más de un 5 a 10% de la unidad.

El método de medición de la TN está actualmente bastante estandarizado, permitiendo el uso de unas medianas comunes para todos los usuarios. FetalTest v3.1 implementa unas medianas obtenidas de nuestra propia casuística mediante el sistema estándar de regresión no lineal de la transformación logarítmica de la mediciones de TN respecto de la medida de la LCC de los fetos no afectados, y previamente publicada (27):

Log (TN) = -0.6586 +0.02047 xLCC - 0.000124 xLCC2

II.- METODO DE CALCULO EN GESTACIONES GEMELARES.

El método de cálculo empleado por Fetaltest v3.1 ha adoptado las aportaciones más recientes de otros grupos (28,29), y presenta las siguientes particularidades:

1.- Particularidades del riesgo a priori (28)

Como se ha mencionado arriba, el riesgo de que el feto sea portador de una Trisomía en función de la edad materna en las gestaciones unicas (Ru), se obteniene a partir de estudios poblacionales. En dichas gestaciones el riesgo de que el feto sea portador de una trisomía coincide con el riesgo de que el embarazo esté afectado. Sin embargo, en las gestaciones gemelares, ninguno, uno o los dos fetos pueden estar afectados, por lo que no tiene que coincidir el riesgo de la gestación (Rg) con el riesgo de cada uno de los fetos (Rf), que dependerá de la cigocidad, así podremos obtener:

a) en los gemelos monocigoticos, ambos gemelos compartirán la misma dotación cromosómica, por lo que el riesgo de cada uno y de la gestación sería el mismo e igual al de las gestaciones únicas.

Rmonocogotica = Rfeto1 = Rfeto2 = Ru

b) en los gemelos dicigoticos, el riesgo de cromosomopatías de cada feto es independiente del riesgo de su co-gemelo, por lo que se puede asumir que un feto tiene la misma probabilidad de estar afectado que si fuera único, y el otro feto tendría la misma probabilidad que la recurrencia en gestaciones únicas (es decir, la de un feto único incrementada en un 0.42%, al término de la gestación). De ahí que puedan (y deban) calcularse tres opciones:

- El riesgo de que ambos fetos estén afectados (Rdicigoticaambos): que se obtendría:

Rdicigoticaambos= Ru x (Ru + 0.42%)

- El riesgo de que solo el feto 1 esté afectado (Rdicigoticaf1): que se obtendría:

Rdicigoticaf1= Ru - Rdicigoticaambos

- El riesgo de que solo el feto 2 esté afectado (Rdicigoticaf2): que sería igual que la del feto 1:

Rdicigoticaf2= Ru - Rdicigoticaambos

Como a priori no conocemos la cigocidad de cada gestación gemelar, será necesario realizar los cálculos de estos cuatro riesgos, que representan probabilidades, e igual que se hacía en las gestaciones simples, para poder usarlos será necesario transformarlos en "odds", que serán usados en el cálculo del riesgo final.

2.- Particularidades de los marcadores bioquímicos (29)

El cálculo de la razón de probabilidad en función de los marcadores bioquímicos se realiza del mismo modo que en las gestaciones simples, aunque idealmente habría que usar un set de parámetros poblacionales obtenidos de gestantes gemelares. Como tal set de parámetros no está disponible para los fetos afectados, es necesario usar los parámetros poblacionales de las gestaciones únicas, lo que exige realizar correcciones a los valores obtenidos de las mediciones.

En los embarazos gemelares no afectados por trisomías, podría esperarse (asumiendo que cada gemelo contribuye a la concentración de marcadores tal como lo haría un feto único) que la media de los marcadores bioquímicos fuera el doble de las gestaciones únicas, es decir de 2 MoM, por lo que tradicionalmente se ha realizado una corrección de los valores de los marcadores bioquímicos consistente en dividir entre 2 la concentración serica de estos marcadores. Sin embargo, muchos estudios sugieren que en realidad los embarazos gemelares no suelen presentar exactamente el doble de concentración de los marcadores que los embarazos simples. Además, un estudio reciente ha demostrado que la distribución de los marcadores bioquímicos en gemelares respecto a las gestaciones únicas varía, además de dependiendo de la corionicidad, en función de la edad gestacional, por lo que han propuesto las siguientes ecuaciones de corrección , para aplicar a la fórmula general

MoM corregido= MoM/ k

a) Gestaciones monocoriales

Para PAPPA: log (k)= 0.1552 + 0.0059 xEG - 0.0001 xEG2

Para B-HCG: log (k)= 0.2340 + 0.0079 xEG - 0.0002 xEG2

b) Gestaciones bicoriales

Para PAPPA: log (k)= 0.2702 + 0.0048 xEG - 0.0001 xEG2

Para B-HCG: log (k)= 0.2636 + 0.0029 xEG

Donde EG es edad gestacional expresada en días.

Fetaltest V3.1 emplea estas correcciones para los marcadores bioquímicos en gestaciones gemelares.

Aunque la incorporación de los marcadores bioquímicos al cribado de cromosomopatías del primer trimestre en las gestaciones gemelares está todavía lejos de las sutilezas conseguidas en las gestaciones simples, existe alguna evidencia de que, aún con las limitaciones reseñadas, el uso de los marcadores bioquímicos en las gestaciones gemelares aumenta la eficiencia del cribado.

3.- Particularidades de los marcadores ecográficos

Al contrario de lo que ocurre con los marcadores bioquímicos, los marcadores ecograficos (y la medida del CRL) son específicos de cada feto, lo que tiene algunas implicaciones para el cribado:

1.- Cuando en un embarazo gemelar se efectúa la medición del CRL en ambos fetos, y esta no es coincidente, el cálculo de la edad gestacional se efectúa, para ambos gemelos, a partir del CRL mayor, pues esta es la medida que mejor define la edad gestacional de ambos.

2.- Hasta recientemente, el método de cálculo de la razón de probabilidad likelihood ratio (LR) en función de la Translucencia Nucal (TN) se basaba en la asunción de que la medida de TN de ambos fetos es independiente. No obstante, recientemente se ha comprobado que las TN medidas en los fetos gemelares están correlacionadas (28). Esta circunstancia ha llevado a proponer (28.) un método de cálculo mucho más complejo de la razón de probabilidad relacionada con la TN, mediante un modelo multivariable gaussiano que tiene en cuenta la correlación existente entre ambas medidas. Según este modelo se calcularían, en todos los embarazos gemelares, tres LR:

1.- LR de que el feto 1 esté afectado y el feto 2 no lo esté.(LRf1)

2.- LR de que el feto 2 esté afectado y el feto 1 no lo esté. (LRf2)

3.- LR de que ambos fetos estén afectados.(LRambos)

Para realizar estos cálculos se usa la misma fórmula general del modelo multivariable gaussiano, basandose en los parámetros poblacionales de las gestaciones únicas, a excepción del coeficiente de correlación entre las medidas de TN que Cuckle y cols (28) han estimado en 0.45. Fetaltest V3.1 emplea este método de cálculo, pero usa el coeficiente de correlación observado en nuestra propia casuistica, que es de 0.5371.

4.- Particularidades del cálculo del riesgo final (28)

Para poder realizar un cálculo certero del riesgo de las gestaciones gemelares sería necesario conocer prenatalmente la cigocidad, y esta es desconocida. Sin embargo, con los datos clínicos y epidemiologicos es posible realizar una estimación de la probabilidad de que una gestación gemelar concreta sea mono- o dicigótica, a partir del diagnóstico ecografico de corionicidad, el sexo de los fetos, si el embarazo fue espontaneo o por reproducción asistida, la edad materna

y el origen étnico. Así :

Cuando una gestación es monocorial puede asumirse que en el 100% de los casos es monocigotica.

En caso de dicorionicidad:

. Si ambos fetos difieren en el sexo, hay un 100% de probabilidad de que sea dicigotica.

. Si son del mismo sexo:

- Si la gestación se consiguió por Fecundación in vitro y se realizó transferencia de multiples embriones, habrá una probabilidad (obtenida de estudios epidemiologicos) del 99,3% de que sea dizigotica, y del 07% de que sea monocigotica. Si en la FIV se transfirió un solo embrión, la probabilidad de monocigocidad será del 100%.

- Si la gestación se consiguió espontaneamente la proporción de mono- y dicigocidad depende de la edad materna y de las caracteristicas etnicas, y puede obtenerse de cálculos basados en los registros nacionales de embarazo y parto, tales como los expuestos en la publicación de Cuckle et al (28).

Con estos datos se obtendrá la probabilidad de que la gestación sea monocigotica (Pm) o dicigotica (Pd), en forma de una proporción.

Para efectuar el cálculo final del riesgo específico de cada feto, los 4 riesgos a priori que se obtuvieron en el epigrafe 1 (expresados en odds) se multiplican por los correspondientes LR obtenidos en el epigrafe 3, y se promedian en función de la probabilidad de que la gestación sea mono- o dicigotica.

Así, la probabilidad de que el feto1 esté afectado será:

Rfinalfeto1 = Pd* (Rdicigoticaf1 * LRf1 + Rdicigoticaambos*

LRambos) + Pm*Rmonocigotico*LRambos

Y la probabilidad de que el feto 2 esté efectado será:

Rfinalfeto2 = Pd* (Rdicigoticaf2 * LRf2 + Rdicigoticaambos*

LRambos) + Pm*Rmonocigotico*LRambos

Por tanto, este nuevo método de cálculo permite obbtener el riesgo específico de cada feto en todas las gestaciones gemelares.

Una vez obtenidos los riesgos de cada feto en función de la TN, estos se modifican por los LR dependientes de los marcadores bioquímicos para obtener un riesgo final.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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